ISSN 1671-3710
CN 11-4766/R
主办：中国科学院心理研究所
出版：科学出版社

心理科学进展, 2020, 28(3): 443-455 doi: 10.3724/SP.J.1042.2020.00443

研究前沿

高风险婴儿前瞻性纵向研究与孤独症谱系障碍早期识别

毕小彬1,2, 范晓壮1,2, 米文丽3, 贺荟中,1,2

1 华东师范大学教育学部特殊教育学系

2 华东师范大学自闭症研究中心, 上海 200062

3 复旦大学基础医学院中西医结合系, 上海 200032

Early identification of autism spectrum disorder in prospective longitudinal studies of high-risk infants

BI Xiaobin1,2, FAN Xiaozhuang1,2, MI Wenli3, HE Huizhong,1,2

1 Department of Special Education, Faculty of Education, East China Normal University, Shanghai 200062, China

2 Autism Research Center, East China Normal University, Shanghai 200062, China

3 Department of Integrated Medicine and Neurobiology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China

通讯作者: 贺荟中, E-mail:2008hzhe@163.com

收稿日期: 2019-04-1   网络出版日期: 2020-03-15

基金资助: * 上海市教育委员会科研创新计划人文科学重大项目(2019-01-07-00-05-E00007)
上海市哲学社会科学规划课题(2018BYY017)

Received: 2019-04-1   Online: 2020-03-15

摘要

孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)早期识别有助于早期诊断和早期干预的实施, 对于改善ASD儿童发育结果至关重要。高风险前瞻性纵向研究以高风险婴儿(ASD儿童的年幼同胞, 入组年龄小于12个月)作为主要研究对象, 通过对ASD高风险婴儿(24至36个月之间诊断为ASD的高风险婴儿)的早期发育轨迹的描绘和核心症状早期表现的识别, 为ASD早期识别提供了重要依据。未来可以增加被试数量、延长观察时间并密集观察时间点、关注伴发障碍、综合考虑遗传、环境和文化因素影响, 并结合早期干预研究进行深入探索。未来在中国开展相关研究具有重要的科学价值和临床意义。

关键词： 孤独症谱系障碍; 早期识别; 前瞻性纵向研究; 高风险婴儿; 发育轨迹

Abstract

The early identification of autism spectrum disorder (ASD) facilitates early diagnosis and appropriate intervention; that is crucial for ensuring positive developmental outcomes. Evidence from prospective longitudinal studies in high-risk infants (younger siblings of ASD children enrolled before 12 months old) has exhibited the influence of the early identification of ASD by demonstrating developmental trajectories and identifying early manifestations of core symptoms in high-risk ASD infants (who are diagnosed with ASD between 24 and 36 months old). It has been thereby suggested that more subjects, prolonged observation durations, and intensive time points should be adopted in future studies. Additionally, more attention should be paid to ASD-related disorders and early intervention for high-risk infants. In addition, the impact of genetic, environmental, cultural and social factors must also be considered. It is believed that prospective longitudinal studies in high-risk infants in China will assuredly make a distinct difference, both scientifically and clinically.

Keywords： autism spectrum disorder; early identification; prospective longitudinal studies; high-risk infants; developmental trajectory

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毕小彬, 范晓壮, 米文丽, 贺荟中. 高风险婴儿前瞻性纵向研究与孤独症谱系障碍早期识别. 心理科学进展, 2020, 28(3): 443-455 doi:10.3724/SP.J.1042.2020.00443

BI Xiaobin, FAN Xiaozhuang, MI Wenli, HE Huizhong. Early identification of autism spectrum disorder in prospective longitudinal studies of high-risk infants. Advances in Psychological Science, 2020, 28(3): 443-455 doi:10.3724/SP.J.1042.2020.00443

1 引言

孤独症谱系障碍(Autistic Spectrum Disorders, ASD), 简称孤独症或自闭症, 是以社会交往和沟通障碍、狭隘兴趣与刻板重复行为作为主要特征的神经发育障碍性疾病(American Psychiatric Association, 2013)。美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)的数据表明, ASD的发病率高达1/59 (Baio et al., 2018)。中国尚无全国性的ASD流行病学调查数据, 但是相关分析报告显示, 中国0~6岁儿童ASD患病率也达到3.48‰ (戴琼 等, 2017)。ASD患者常伴有其他疾病, 包括发育迟缓、智力障碍、语言和运动问题以及注意缺陷多动障碍等(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) (Lord, Elsabbagh, Baird, & Veenstra- Vanderweele, 2018)。目前尚无有效治疗ASD核心症状的药物(Ji & Findling, 2015), 大多数ASD患者需要终身支持(Lord et al., 2018), 给家庭和社会带来沉重的负担。

ASD早期识别一直是研究者的关注重点。一方面, ASD儿童的父母通常在其18至24个月之前就已经关注到儿童的异常表现(Shattuck & Grosse, 2007), 但是通常在之后1年才去寻求专业帮助, 而随后还需3.5年左右才能得到ASD诊断(Lord et al., 2018)。因此, ASD早期识别有助于回应患儿父母的早期关切。另一方面, 低龄儿童, 尤其是24月龄以内的婴幼儿, 神经可塑性强, 早期强化干预能够很大程度改善其语言、认知及适应能力(Hadders-Algra, 2011; Kretch, Franchak, & Adolph, 2014; Schreibman et al., 2015)。因此, ASD早期识别有助于早期诊断和早期干预的实施, 对于改善ASD儿童发育结果至关重要(Schreibman et al., 2015)。

ASD的早期行为异常包括“五不”行为：不(少)看、不(少)应、不(少)指、不(少)语和不当(中华医学会儿科学分会发育行为学组, 中国医师协会儿科分会儿童保健专业委员会, 儿童孤独症诊断与防治技术和标准研究项目专家组, 2017)。这些早期异常行为主要指目光接触异常、缺乏恰当的肢体动作、语言延迟及不恰当的物品使用和相关感知觉异常等。对ASD早期表现的了解大多来自家长报告(de Giacomo & Fombonne, 1998)、病例报告(Dawson, Osterling, Meltzoff, & Kuhl, 2000)以及早期家庭录像分析(Mars, Mauk, & Dowrick, 1998)。但是这些研究方法都存在很大的局限性, 比如, 早期家庭录像分析的研究方法虽然能够客观地研究ASD儿童的早期行为表现, 但是家庭录像不是随机拍摄, 而是父母出于特定原因, 在特定情形下拍摄的, 不能全面客观地反映儿童的早期发展状况, 所以很多学者致力于ASD早期识别方法的研究。有研究者在早期家庭录像分析研究中发现, 如果从被试出生开始就使用前瞻性纵向研究的方法, 可以收集到ASD儿童的早期社会交往、早期运动、早期发声和感觉反应特征等客观数据, 为ASD早期识别提供重要证据。然而, 普通人群的ASD患病率不高(Merrick, Kandel, & Morad, 2004), 前瞻性纵向研究需要对大量儿童在很长一段时间内进行跟踪随访, 效率太低。研究者随后发现ASD儿童的年幼同胞(later-born siblings of children with ASD)是进行前瞻性纵向研究极佳的研究对象。遗传是ASD的重要发病因素之一(Tick, Bolton, Happé, Rutter, & Rijsdijk, 2016), 早期家族性研究结果提示ASD儿童的同胞罹患ASD的风险是普通人群的几十倍(Micali, Chakrabarti, & Fombonne, 2004)。因此, 一批研究者合作发起了ASD儿童同胞研究, 并在随后成立了婴幼儿同胞研究联盟(Baby Siblings Research Consortium, BSRC) (Yirmiya & Ozonoff, 2007)。这种以ASD儿童的年幼同胞为研究对象的研究方法, 即高风险前瞻性纵向研究, 可以利用儿童早期发展研究领域的标准研究范式, 对不同时间采集的研究数据进行比较分析, 在ASD早期识别研究中得到越来越多的应用。

高风险前瞻性纵向研究(本文指ASD高风险婴儿前瞻性纵向研究)已成为ASD早期识别的重要研究范式。高风险特指家族性高风险(familial high-risk), 指ASD儿童的年幼同胞, 也就是高风险婴儿(high-risk infants, HR infants)具有ASD遗传高风险, 其高达18.7%甚至30%的发病率明显高于普通人群(Miller et al., 2019; Ozonoff et al., 2011)。高风险前瞻性纵向研究纳入高风险婴儿(绝大部分研究中, 被试入组年龄小于12个月)作为研究对象, 以正常发育儿童的年幼同胞(later-born siblings of children with typical development)即低风险婴儿(low-risk infants, LR infants)作为对照, 从婴儿出生后6个月甚至更早时间对其进行追踪, 并观察随访到24个至36个月之间(ASD症状稳定, 可以进行可靠诊断时); 根据诊断结果将高风险婴儿分为ASD高风险婴儿(ASD high-risk infants, HR-ASD)和非ASD高风险婴儿(non-ASD high-risk infants, HR-non-ASD), 部分研究中还将非ASD高风险婴儿进一步区分为正常发育高风险婴儿(high-risk infants with typical development, HR-Typical)和非正常发育高风险婴儿(high-risk infants with atypical development, HR-Atypical); 依据ASD高风险婴儿与非ASD高风险婴儿及低风险婴儿的不同早期表现来研究ASD的早期发展(见图1)。高风险前瞻性纵向研究可以对ASD早期发展的病例报告、家长报告和早期家庭录像分析研究的结果进行确认, 并可以结合最新的神经影像技术和深度学习技术对ASD的早期识别进行深入研究(Jones, Gliga, Bedford, Charman, & Johnson, 2014)。

图1

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图1   高风险婴儿前瞻性纵向研究范式

注：(1)高风险婴儿(high-risk infants, HR infants)：ASD儿童的年幼同胞; (2)低风险婴儿(low-risk infants, LR infants)：正常发育儿童的年幼同胞; (3) ASD高风险婴儿(ASD high-risk infants, HR-ASD)：诊断为ASD的高风险婴儿; (4)非ASD高风险婴儿(non-ASD high-risk infants, HR-non-ASD)：未诊断为ASD的高风险婴儿; (5)正常发育高风险婴儿(high-risk infants with typical development, HR-Typical)：正常发育的高风险婴儿; (6)非正常发育高风险婴儿(high-risk infants with atypical development, HR-Atypical)：非正常发育但不符合ASD诊断标准的高风险婴儿。


本文将阐述近年来高风险前瞻性纵向研究关于ASD早期识别的研究进展, 探讨其优势和局限性, 并对高风险前瞻性纵向研究的发展方向进行讨论, 为未来在中国开展高风险前瞻性纵向研究提供新的思路。

2 高风险前瞻性纵向研究与ASD社会交往和沟通异常表现的早期识别

2.1 视觉注意

社会性注意是指对社会性相关刺激(如对人的面孔和眼睛)的关注(Klein, Shepherd, & Platt, 2009), 可以提供关于他人情感状态的重要线索, 并对是否能够成功参与社会沟通和社会互动产生影响(Itier & Batty, 2009)。正常发育的婴儿对社会互动的响应从出生后几个小时就开始显现, 通常情况下会显示出对面孔的偏好(Bushnell, 2001)。ASD患者存在社会性注意缺陷, 早期的社会性注意缺陷导致其参与社会刺激减少(Chevallier, Kohls, Troiani, Brodkin, & Schultz, 2012)。Karen Pierce等人的系列研究发现, 孤独症幼儿存在几何图案偏好, 其与孤独症症状严重程度密切相关, 而且几何图案的存在明显干扰患儿对面孔的注视时间(Kwon, Moore, Barnes, Cha, & Pierce, 2019; Moore et al., 2018; Pierce, Conant, Hazin, Stoner, & Desmond, 2011; Pierce et al., 2015)。Gliga等人发现高风险婴儿在9个月时的视觉搜索能力越强, 其在15个月和24个月时ASD严重程度越高(Gliga et al., 2015)。Jones等人通过高风险前瞻性纵向研究发现ASD高风险婴儿2至6个月之间眼睛注视能力逐渐下降(Jones & Klin, 2013)。另一项研究纳入43名高风险婴儿和45名低风险婴儿, 用认知和电生理方法对被试6个月和12个月时的视觉注意(习惯化)和脑功能(对面孔和物体的事件相关电位)进行研究(Jones et al., 2016)。该研究发现ASD高风险婴儿6个月时视觉注意时间缩短, 对面孔的神经激活加快且激活持续时间缩短, 同时对面孔的敏化反应延迟(寻找面孔时间增加)。这表明, 早期社会性注意缺陷, 尤其是眼睛注视能力进行性下降可以作为ASD的早期标志, 但研究者应该进一步扩大被试数量, 并结合眼动追踪技术、视觉事件相关电位等方法来进一步确定其作为早期标志的有效性和敏感性。

共同注意(joint attention, JA)是指个体之间分享对于对象的注意, 在早期的学习和社会交往中起着重要的作用。婴儿在3~4个月时, 开始出现响应性共同注意(responding to joint attention, RJA), 通过跟随他人的注视和指向手势来回应他人的联合注意请求(Perra & Gattis, 2010), 8~13个月时学会主动性共同注意(initiating joint attention, IJA)引导他人(Beuker, Rommelse, Donders, & Buitelaar, 2013)。而ASD儿童则较少参与和发起共同注意。研究报道, 父母给出的ASD儿童8个月时的共同注意行为报告可以预测他们7年后的诊断情况(Veness, Prior, Eadie, Bavin, & Reilly, 2014)。Thorup等人也在一项针对67名高风险婴儿和与16名低风险婴儿的研究中发现, 与低风险婴儿相比, 在与成人进行互动期间, ASD高风险婴儿在10个月时的交替注视中参与较少, 并且交替注视的减少程度与ASD症状的程度相关(Thörup, Nystrom, Gredebäck, Bölte, & Falck-Ytter, 2018)。Ibanez等人则通过高风险前瞻性纵向研究发现, 婴儿8个月时的响应性共同注意和主动性共同注意水平即可预测其30个月时的ASD诊断(Ibañez, Grantz, & Messinger, 2013)。因此, 未来可以利用高风险前瞻性纵向研究进一步明确ASD响应性共同注意和主动性共同注意的早期发育轨迹, 进而有助于ASD早期识别。

2.2 社会情绪

哭泣是婴儿与其主要照顾者之间的早期交流方式之一, 但是ASD婴儿却不能像正常发育的儿童那样通过哭泣来表达需求。Sheinkopf等人对17名ASD高风险儿童和11名低风险儿童在6个月大时的哭泣行为进行观察(Sheinkopf, Iverson, Rinaldi, & Lester, 2012)。结果发现, 与非ASD高风险婴儿以及低风险婴儿相比, ASD高风险婴儿对于疼痛诱发或非疼痛诱发的哭泣均表现为频率较高、发声哭泣更少。Esposito等人和Unwin等人的研究也发现, ASD高风险婴儿在12个月时的哭泣持续时间较短(Esposito, del Carmen Rostagno, Venuti, Haltigan, & Messinger, 2014; Unwin et al., 2017)。

正常发育过程中, 社会性微笑出现在2~3个月之间, 是婴儿出生后的前6个月中最常见的社会行为之一(Yale, Messinger, Cobo-Lewis, & Delgado, 2003), 并且社会性微笑在出生后的6~12个月变得越来越有目的性、指向性和交际性(Venezia, Messinger, Thorp, & Mundy, 2004)。社会性微笑涉及非社会性微笑(表达积极情绪的面部表情)和社会性注意(眼睛接触)在时间上的整合, 而ASD儿童则存在社会性微笑的情绪和注意缺陷(Swettenham et al., 1998)。Nichols等人研究发现ASD高风险婴儿在15个月的社会性微笑平均水平低于低风险婴儿, 表现出较少的眼神接触和非社会性微笑(Nichols, Ibanez, Foss-Feig, & Stone, 2014)。Filliter等人的研究则表明, ASD高风险婴儿在12个月时, 社会性微笑发生率低于非ASD高风险婴儿和低风险婴儿(Filliter et al., 2015)。研究者认为儿童12个月时的社会性微笑较少, 可能是ASD的早期风险标志之一。

2.3 气质

气质是指在活动、情感、注意力和自我调节方面相对稳定的个体差异, 是个体在遗传、生物和环境因素之间的复杂交互作用下形成的(Hertzig, 2012)。早期的气质特征可以作为精神类疾病发生的潜在风险标志物(Pérez-Edgar & Fox, 2005)。Zwaigenbaum等人发现ASD高风险婴儿的早期气质典型特征包括：在6个月时表现出明显的被动性和活动水平下降, 12个月时对环境中特定物体的关注增加, 积极情感的表达减少(Zwaigenbaum et al., 2005)。Garon等人也发现高风险婴儿在12个月时的气质情感成分可以预测其24个月时的意志控制(Garon et al., 2016)。Del等人发现随着时间的推移, ASD高风险婴儿适应能力和接近行为下降(del Rosario, Gillespie-Lynch, Johnson, Sigman, & Hutman, 2014)。最近Pijl等人还探讨了气质作为ASD的早期危险标记物的可能性(Pijl et al., 2019)。研究者对170名高风险婴儿和70名低风险婴儿在8个月、14个月和24个月时的气质进行了检测, 并在36个月时进行诊断性评估, 结果显示ASD高风险婴儿在暴躁、消极情感和意志控制方面与非ASD高风险婴儿和低风险婴儿存在差异。但是遗憾的是, 该研究者进一步通过机器学习分析发现, 依据气质水平可以识别出非ASD高风险婴儿, 并不能准确识别出ASD高风险婴儿。因此, 气质用于ASD的早期识别还需要进一步通过大规模的研究来确定。

2.4 叫名反应

4~6个月的婴儿就开始能够对自己名字做出反应(即叫名反应), 婴儿会在听到他们的名字时, 有选择地转动头部, 这表明他们已经能够领会到别人叫自己的名字有打招呼的含义(Imafuku, Hakuno, Uchida-Ota, Yamamoto, & Minagawa, 2014)。早期家庭录像回顾性分析研究显示, ASD儿童早在12个月时就存在叫名反应减弱(Werner, Dawson, Osterling, & Dinno, 2000)。一项高风险前瞻性纵向研究测试了156名高风险婴儿和低风险婴儿在6、9、12、15、18和24个月时的叫名反应, 旨在通过叫名反应区分ASD儿童和正常儿童(Miller et al., 2017)。结果显示, ASD高风险婴儿在9个月大时, 叫名反应缺失, 并且持续至24个月。其中半数ASD高风险婴儿在9~24个月之间有2次及2次以上叫名反应任务失败, 与叫名反应任务失败1次及以下的ASD高风险婴儿相比, 语言水平更低, 得到 ASD诊断的时间更早。因此, 研究者认为婴儿在出生后的第二年如果始终不能对自己的名字做出反应, 则具有较高ASD风险。

2.5 语言和运动

正常发育的婴儿6~9个月时, 可以识别一些非常熟悉的单词的含义(Bergelson & Swingley, 2012), 12个月左右能够发出单字词语。语言技能缺陷通常是ASD早期的标志性特征。Ozonoff等人对294名高风险婴儿和116名低风险婴儿在6、12、18、24和36个月时的接受性语言(理解语言等信息)和表达性语言(通过语言、书写或手势表达想法)水平进行比较分析, 发现ASD高风险婴儿在12个月时接受性语言和表达性语言水平均较低(Ozonoff et al., 2014)。该团队在后续更大规模研究中进一步确认了这一结果(Ozonoff et al., 2015)。Levin等人还探讨了ASD婴儿脑电波(Electroencephalogram, EEG)异常和语言能力发展的相关性, 发现ASD高风险婴儿3个月时额叶α波减少与其12个月时表达性语言能力较弱显著相关(Levin, Varcin, O'Leary, Tager-Flusberg, & Nelson, 2017)。

婴儿出生后3~6个月时, 抓握等精细运动能力的提升使得婴儿和主要照料者可以通过玩具进行沟通互动; 6~9个月时, 爬行的出现进一步增加了婴儿与社会环境的进行沟通交往的机会; 1岁左右时, 独立行走使得母婴互动的质量得到显著改善(Kretch et al., 2014), 并且独立行走与接受性语言和表达性语言水平相关(Libertus & Violi, 2016)。Bradshaw等人探讨了12个月大的86名高风险婴儿和113名低风险婴儿的运动和社交沟通能力之间的联系, 认为独立行走可能会促进高风险婴儿社交沟通能力的发展(Bradshaw et al., 2018)。新近的一项高风险前瞻性纵向研究对比了6个月大的高风险婴儿和低风险婴儿的粗大运动和精细运动, 结果表明高风险婴儿6个月时的精细运动评分可以预测其36个月时的孤独症诊断观察量表(Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS)评分情况, 但是并不能完全预测其在36个月时的ASD诊断结果, 因为未得到ASD诊断的高ADOS评分(elevated ADOS without ASD)幼儿在6个月时也同样具有精细运动评分异常, 这提示运动特征用于ASD早期识别还需进一步研究(Iverson et al., 2019)。此外, 未来的研究应该在重视对运动特征做细分研究的同时, 充分考虑个体差异性、家庭早期教育的方法或者具体操作的多样性等因素对研究结论的影响。

3 高风险前瞻性纵向研究与ASD刻板重复行为的早期识别

3.1 刻板重复行为

刻板重复行为是ASD的核心症状之一, 2岁以上儿童的刻板重复行为可以作为ASD的可靠诊断特征(Richler, Bishop, Kleinke, & Lord, 2007)。Elison等人对ASD儿童更早期的刻板重复行为的发展情况进行了研究。研究者评估了12个月大的高风险婴儿和低风险婴儿的重复动作和刻板行为模式, 在其24个月时进行ASD诊断, 并根据诊断结果将被试分为3组：ASD高风险婴儿30名、非ASD高风险婴儿75名和低风险婴儿53名(Elison et al., 2014)。该研究表明, 12个月时ASD高风险婴儿表现出更多的刻板行为, ASD高风险婴儿和非ASD高风险婴儿重复动作得分均显著高于低风险婴儿。Wolff等人在另一项更大规模的研究中对190名高风险婴儿(41名ASD高风险婴儿在2岁时得到诊断)和60名低风险婴儿在12至24个月之间的重复行为数据进行分析, 同样发现, ASD高风险婴儿与非ASD高风险婴儿或低风险婴儿的在12个月时重复行为存在显著差异(Wolff et al., 2014)。因此, 针对婴儿期重复行为的针对性评估可能有助于ASD早期识别(Wolff et al., 2017)。

3.2 感知觉

ASD的感知觉异常是美国精神疾病手册第五版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5)最新纳入的诊断特征, 是指对感觉输入的过度反应或反应不足, 或对环境的感受有不寻常的兴趣(American Psychiatric Association, 2013)。一些研究者利用高风险前瞻性纵向研究探究早期ASD各种感觉刺激的异常反应。

瞳孔对光反射(pupillary light reflex, PLR)指光照条件改变时, 通过瞳孔的收缩和扩张调节到达视网膜的光量。以往研究表明, ASD患者存在瞳孔对光反射减弱, 且ASD儿童的瞳孔对光反射减弱与其感知觉异常相关(Daluwatte, Miles, Sun, & Yao, 2015)。然而, Nystrom等人研究发现, 10个月大的ASD高风险婴儿的瞳孔对光反射更快更强, 这与年龄稍大的ASD儿童和成人的情况相反(Nyström, Gredeback, Bolte, & Falck-Ytter, 2015), 提示瞳孔对光反射不仅可能与ASD相关, 并且可能与ASD儿童的发育轨迹相关。Nystrom等人进一步研究发现, ASD高风险婴儿在9~10个月时比非ASD高风险婴儿的瞳孔对光反射的相对收缩更强, 并且收缩程度与ASD症状的严重程度相关(Nyström et al., 2018)。这一系列研究表明ASD儿童存在特殊的瞳孔对光反射发育轨迹, 婴儿瞳孔对光发射相对收缩增强可能用于ASD早期识别。

ASD儿童还常存在听觉处理障碍, 他们对外界声音包括环境声音、言语声音等的刺激存在敏感或者迟钝的现象(Filipe, Watson, Vicente, & Frota, 2018; Lucker & Doman, 2015)。事件相关电位(event-related potential, ERPs)可以测量对重复听觉刺激的电生理反应, 广泛应用于听觉和语言处理研究中。一些基于听觉的ERPs研究发现, ASD患儿的ERP各成分, 包括皮层慢反应P1-N1-P2、失匹配负波(mismatch negative, MMN)和P3a的潜伏期和幅度均存在不同程度异常, 提示其听觉初级加工、注意前加工和高级加工过程(听觉认知)均存在不同程度的障碍(Vlaskamp et al., 2017)。2018年, Riva等利用ERPs对ASD高风险婴儿的听觉加工障碍情况进行研究(Riva et al., 2018)。研究者在婴儿12个月时通过oddball范式进行测试, 随后在其20个月时进行听力加工和ASD相关评估。研究表明, 与对照组相比, ASD高风险婴儿的P3波幅更大, 而且ERPs结果与之后的表达性语言和自闭症评估结果具有相关性。除ERP外, 还有研究者采用功能性MRI的方法对4~7个月的高风险ADS婴儿对人的声音的皮层敏感性进行测定, 结果发现部分患儿存在脑区活动的异常(Blasi et al., 2015)。因此, 了解并及时评估ASD患儿的听觉反应特征对于ASD的早期识别以及进一步了解ASD的发病机制具有重要的意义。

多感觉整合能力指有效地整合来自不同感觉通路输入信息的能力, 对于感知多元化环境至关重要。正常发育儿童会对多感觉信息进行优先次序排序(Bahrick, Lickliter, & Flom, 2004), 而ASD儿童的多感觉整合能力受损(Brandwein et al., 2013)。Falck-Ytter等人采用高风险前瞻性纵向研究探讨多感觉整合能力受损在ASD早期发展中的作用, 重点探索视觉注意的视听同步性改变作为ASD早期标志的可能性(Falck-Ytter, Nyström, Gredebäck, Gliga, & Bölte, 2018)。研究者利用眼动追踪任务, 评估10个月大的高风险婴儿在观察生物运动时的视听同步, 发现ASD高风险婴儿在10个月时没有注意到生物运动表达的视听同步, 表明生物运动中的视听同步性减弱是ASD的早期症状, 多感觉整合能力受损可能是ASD的早期标志。

最近Wolff等人使用感觉经验问卷(Sensory Experiences Questionnaire, SEQ)对331名高风险婴儿(其中74名ASD高风险婴儿)和135名低风险婴儿开展了一项高风险前瞻性纵向研究, 对感觉和重复行为进行了分析比较(Wolff et al., 2019)。结果表明ASD高风险婴儿的SEQ分数从12个月开始升高, 在12至24个月之间与低风险婴儿的差异更加明显。同时, 在12个月和24个月时, SEQ分数与限制性重复行为所有的亚型都显著相关。这一研究表明, ASD儿童出生后第一年就存在感觉异常在, 并且在第二年更加显著。

4 高风险前瞻性纵向研究与ASD脑容量和脑连接异常的早期识别

4.1 脑容量

脑过度生长是重要的ASD发展理论之一(Courchesne et al., 2007), 众多研究结果提示低龄ASD儿童总体脑容量显著增加(Mosconi & Sweeney, 2015)。由于遗传倾向和环境损害导致的脑细胞加速增殖、迁移和分化, ASD儿童在出生前2年脑容量异常增大, 而在早期加速增长之后又是大脑增长停滞, ASD青少年患者和ASD成年患者总体脑容量则与正常人群没有显著差异(Haar, Berman, Behrmann, & Dinstein, 2016)。

ASD早期总体脑容量异常增大, 而头围(head circumference, HC)能够反映间接脑容量的大小, 可以通过简单的方法进行测量。有研究者认为出生头几年的头围大小可以作为ASD早期识别的标记物(Bartholomeusz, Courchesne, & Karns, 2002; Courchesne, Carper, & Akshoomoff, 2003;Dawson et al., 2007)。也有其他研究者提出ASD个体的整体发育情况会影响对大脑发育情况的判断(Campbell, Chang, & Chawarska, 2014), ASD儿童与正常对照组儿童的早期头围无显著差异(Surén et al., 2013)。一项12家研究中心联合进行的大规模高风险前瞻性纵向研究, 对442名高风险婴儿和253名低风险婴儿出生后6个月到3岁时的头围数据等发育信息进行检测, 并在36个月时对高风险婴儿进行ASD诊断(Zwaigenbaum et al., 2014)。结果表明, ASD高风险婴儿与非ASD高风险婴儿的头围或身高没有显著差异, 与低风险婴儿也没有明显差别, 所以研究者认为ASD儿童的头围与正常儿童头围无显著差异, 不能作为ASD早期识别的标记物。此外, 还有一些其他研究也不支持头围增大作为ASD的早期标志(Dinstein, Haar, Atsmon, & Schtaerman, 2017)。

脑成像技术如磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI), 可以定量观察ASD早期的脑发育情况。一项高风险前瞻性纵向研究利用高分辨率MRI发现ASD高风险婴儿在6到12个月之间的皮质表面积过度扩张, 同时发现利用人工智能深度学习算法用皮质表面积对其24个月时的ASD诊断进行预测的阳性预测值和敏感性分别为81%和88% (Hazlett et al., 2017)。此外, 来自加州大学戴维斯分校的研究团队则发起了一系列评估ASD儿童脑部发育轨迹的高风险前瞻性纵向研究。研究者首先对55名被试(33名高风险婴儿和22名低风险婴儿)在3个时间点(6~9个月, 12~15个月和18~24个月)进行脑部MRI扫描, 发现10名ASD高风险婴儿在12~15个月和18~24个月时的总体脑容量显著增加(Shen et al., 2013)。更有意思的是, 研究者同时发现ASD高风险婴儿早在6~9个月时就出现蛛网膜下腔脑脊液(Extra-axial cerebrospinal fluid, EA-CSF)显著增多, 并且这一差异在12~15个月和18~24个月时仍然存在。该团队后续更大规模的研究进一步确认ASD高风险婴儿在6个月即出现EA-CSF体积增加, 并在12和24个月时持续异常升高, 而且脑脊液的增加程度与ASD的严重程度具有显著相关性(Shen et al., 2017), 表明用MRI测量的总体脑容量和EA-CSF体积增加可以作为ASD早期识别的生物学标志物。

4.2 脑连接

脑连接是指大脑的某些区域在结构或功能上相互连接, 形成网络来支持大脑执行各种功能和任务。ASD脑连接异常常先于ASD行为异常出现, 对于ASD早期识别有重要意义(Belmonte et al., 2004)。一系列高风险前瞻性纵向研究表明, ASD高风险婴儿在6到12个月出现脑功能性连接异常(Jones et al., 2016;Vissers, Cohen, & Geurts, 2012)。Jin等人也发现ASD高风险婴儿在6个月时就出现白质纤维束显著减少, 早于ASD症状出现的时间(Jin et al., 2015)。Lewis等人则对ASD早期白质连接异常进行了一系列高风险前瞻性纵向研究。研究者首先发现24个月时确诊为ASD高风险婴儿的颞叶、顶叶和枕叶区域以及Broca区的连接效率显著降低(Lewis et al., 2014), 此后进一步对更早期的大脑有效连接进行了探讨(Lewis et al., 2017), 发现ASD高风险婴儿在6个月时存在低水平处理相关区域(颞叶和枕叶)的连接缺陷, 进而影响脑功能整合、认知和社交行为, 并与其24个月时的ASD症状严重程度相关。

5 小结和展望

在高风险前瞻性纵向研究中, 研究者对ASD儿童的早期发育过程进行科学系统观察, 对于深入了解ASD的早期发生发展起到了重要的推动作用, 也对ASD早期识别和早期干预大有裨益(Soto, Kiss, & Carter, 2016)。

5.1 高风险前瞻性纵向研究应用于ASD早期识别的优势

高风险前瞻性纵向研究不是对某一个时间点的孤立观察, 而是对高风险婴儿在多时间点进行追踪研究, 能够更加清晰描绘ASD的发育轨迹。同时, 相对于回顾性研究, 高风险前瞻性纵向研究可以更加科学地理解ASD早期的症状表现形式和个体差异(Ozonoff et al., 2015)。这一研究范式拥有前瞻性研究设计、被试入组年龄小、观察时间长、采用直接评估及标准化诊断程序等优势, 并可以结合EEG技术、ERPs技术, 眼动追踪技术及功能性近红外光谱技术(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS), MRI和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)及扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)等神经影像学技术获取ASD儿童的纵向神经行为学、神经解剖学及生理学数据, 从而更加系统地跟踪ASD儿童的早期发展(Jones et al., 2014)。另外, 高风险前瞻性纵向研究也极大推动了ASD早期筛查工具的发展。多数ASD早期筛查工具的适用筛查对象的年龄多在16~30个月之间。通过高风险前瞻性纵向研究, 研究者发现ASD婴幼儿父母筛查问卷(Autism Parent Screen for Infants, APSI)从在婴儿6个月大时, 就可以将ASD婴儿和非ASD婴儿区分开来(Sacrey et al., 2018)。因此, 进一步开展高风险前瞻性纵向研究能够推动ASD筛查工具对于18个月以下、甚至12个月以下的更小年龄的婴幼儿的筛查应用。

5.2 高风险前瞻性纵向研究应用于ASD早期识别的局限性

高风险前瞻性纵向研究这一范式也有其局限性。首先, 高风险婴儿本身具有高度的遗传风险, 从ASD高风险婴儿获取的研究结果是否可以泛化到普通人群(Szatmari et al., 2016)?其次, 和大多数纵向研究一样, 3至6个月一次的密集随访和评估可能会影响高风险状态的自然进程, 这些会不会影响参与研究的儿童的发育轨迹(Szatmari et al., 2016)?再者, ASD具有极强的异质性, 发病年龄存在很大差异(Ozonoff et al., 2015), 表现出的症状也不同(Kim, Macari, Koller, & Chawarska, 2016)。从高风险前瞻性纵向研究中发现的ASD早期标志物, 是否适用于其他个体的ASD早期识别(Pijl et al., 2019)?这些问题需要我们在后续研究中重视和思考。

5.3 高风险前瞻性纵向研究应用于ASD早期识别的未来方向

在未来的ASD高风险前瞻性纵向研究中, 研究者应该关注以下几点：第一, 已有高风险前瞻性纵向研究纳入的高风险婴儿数量通常只有几十名, 甚至个别研究纳入的高风险婴儿不足20名, 被试数量相对较少。此外, 多数纵向研究选择的观察时间点较少, 极少有达到6个及以上。总的来说, 纵向研究中选择的观察时间点达6个以上的研究中被试数量相对较少, 而被试数量达到百人以上的研究中, 其选择的时间点相对更加稀少。随着高风险前瞻性纵向研究范式在更多研究中得到应用, 为了更好地发现ASD的早期标志, 未来的研究需要招募更多的被试, 保证被试数量30人以上, 如果被试数量能达到百人以上, 研究会有更高信度。此外, 对于各种行为表现需要在更多时间点进行更长时间观察, 同时要增加对跨任务的行为一致性检验。第二, 高风险前瞻性纵向研究目前主要关注ASD的早期识别, 着眼点在ASD本身。然而, 高风险婴儿会表现出ASD以外的发育障碍, 如癫痫、运动障碍、语言障碍、智力障碍、睡眠障碍或ADHD (Varcin & Jeste, 2017)。因此, 在以后的ASD高风险前瞻性纵向研究中研究者需要进一步验证ASD的早期行为学和神经生物学标志的特异性和敏感性, 同时关注ASD以外的伴发障碍, 从而为ASD研究提供更全方位的资料。第三, 未来应将自然进程的高风险前瞻性纵向研究与早期干预研究相结合(Varcin & Jeste, 2017), 在确定ASD早期风险标志物的基础上, 根据ASD儿童的异常发育进程, 识别出早期干预的确切目标, 制定高风险婴儿早期干预策略和方案。第四、ASD是一种高度异质性的发育障碍性疾病, 遗传、环境、文化和社会因素等都在其发生发展过程中发挥作用。中国人和高加索人群ASD基因变异并不完全相同(Liang et al., 2014), 较大规模的中国人群基因测序研究也发现了29个中国人群ASD高风险基因(Wang et al., 2016)。最近还有研究报道ASD的遗传基础异常复杂, 甚至ASD患者的兄弟姐妹拥有不同的ASD相关基因(Yuen et al., 2015)。此外, 生长发育早期的环境因素, 如孕期生活方式、孕期感染、孕期用药、环境污染等也是导致ASD的重要原因。再者, 家长对儿童发育的知识普及程度、家长认知及心态、社会关注和社会支持等因素在不同国家、不同区域的差异也与ASD的诊断和干预密切相关(Lord et al., 2018; Norbury & Sparks, 2013)。鉴于目前在中国尚无高风险前瞻性纵向研究的报道, 中国人群特有的基因、环境、社会和文化的影响更值得深入探讨。在国内开展高风险ASD儿童的纵向研究, 从而筛选ASD早期识别和早期诊断的行为指标和客观指标, 具有重大的科学意义和社会意义。

总体而言, 高风险前瞻性纵向研究有助于更好发现ASD发生的早期标志物、描绘ASD发育轨迹, 有助于从不同维度去考虑ASD的表现形式, 有助于明晰早期筛查、早期识别和和早期干预之间的关系(Landa, 2018; Zhang et al., 2018)。高风险前瞻性纵向研究在未来ASD研究中将得到越来越多的应用。

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